Polyarthrite rhumatoïde : physiopathologie (1)

Prédisposition à la polyarthrite rhumatoïde

Bien que le taux de concordance entre les jumeaux monozygotes ne soit que de 15 p. 100, les facteurs génétiques sont d'une grande importance dans la physiopathologie de la PR. Les facteurs environnementaux, vraisemblablement des infections, jouent également un rôle important. L'identification de l'association de la PR au polymorphisme des molécules HLA a mené à l'élaboration de Vhypothèse de l'épttope partagé (shared epitope hypothesis). Cette dernière postule que l'association concerne moins certains allèles HLA que des épitopes partagés par plusieurs molécules HLA-DR (particulièrement DR4 et DR1). L'allèle DR4 prédispose à la PR, surtout chez les individus homozygotes (effet de dose), et est associé à une évolution plus sévère avec des destructions articulaires importantes.

Les molécules HLA de classe II semblent présenter un peptide d'origine étrangère ou autologue déclenchant la maladie. Les TCR des cellules répondeuses interagissent avec la troisième région hypervariable des molécules de classe II qui possèdent une structure hélicoïdale. Cette région comporte des positions fortement variables codées par l'exon correspondant au premier domaine du gène HLA-DRB1. Le tableau montre la similarité des sous-types de DR4 ainsi que de DR1 et de DR6Dwl6, également associés à la PR. La substitution des résidus neutres ou basiques dans les positions 70 et 71 ou 74 par les résidus acides Asp ou Glu élimine l'association à la maladie. Les molécules HLA modifiées semblent incapables de fixer le peptide arthritogène avec une affinité suffisante ou ne peuvent être reconnues par les TCR « appropriés ».

Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde

Initialement, des mécanismes inconnus (infections, traumatisme provoquent l'infiltration de la membrane synoviale par des lymphocytes T et B. Ces derniers reconnaissent le peptide «arthritogène» également inconnu, présenté par des cellules synoviales montrant une expression anormale de molécules HLA de classe II et de molécules de co-stimulation. Il s'ensuit une sécrétion de cytokines activant les divers systèmes cellulaires. Suite à leur activation polyclonale, les cellules B produisent des 1g, dont le FR, qui activent le complément par l'intermédiaire de complexes immuns. Les cytokines proinflammatoires telles que le TNF-α et l'IL-1 induisent une prolifération et une activation des fibroblastes et provoquent une synovite accompagnée d'une formation de pannus et de lésions osseuses et du cartilage.

Induction de la polyarthrite rhumatoïde

L'antigène inconnu stimule les lymphocytes T, qui activent les macrophages. Ces derniers sécrètent les cytokines TNF-α et IL-1 activatrices des ostéoclastes et des chondrocytes avec, pour résultat, une double atteinte de l'os et du cartilage. Les chondrocytes produisent de grandes quantités de FGF (facteur de croissance des fibroblastes) et de GM-CSF, qui peuvent à nouveau activer les macrophages dans un cercle vicieux. Cela permettrait d'expliquer que la maladie puisse rester active pendant une longue période malgré l'élimination des cellules T, par exemple à l'aide d'anticorps monoclonaux. De nouvelles approches sont actuellement développées pour bloquer ce phénomène.

Immunologie Appareil locomoteur